Pancreatic cancer diagnosis and management: Has the time come to prick the bubble?

Pancreatic cancer (PC) is associated with poor prognosis and very dismal survival rates. The most effective possibility of cure is tumor resection, which is only possible in about 15% of patients diagnosed at early stages of disease progression. Recent whole-genome sequencing studies pointed genetic alterations in 12 core signaling pathways in PC. These observations hint at the possibility that the initial mutation in PC might appear nearly 20 years before any symptoms occur, suggesting that a large window of opportunity may exist for early detection. Biomarkers with the potential to identify pre-neoplastic disease or very early stages of cancer are of great promise to improve patient survival. The concept of liquid biopsy refers to a minimally invasive sampling and analysis of liquid biomarkers that can be isolated from body fluids, primarily blood, urine and saliva. A myriad of circulating molecules may be useful as tumor markers, including cell-free DNA (cfDNA), cell-free RNA (cfRNA), circulating tumor cells (CTC), circulating tumor proteins, and extracellular vesicles, more specifically exosomes. In this review, we discuss with more detail the potential role of exosomes in several aspects related to PC, from initiation to tumor progression and its applicability in early detection and treatment. Exosomes are small circulating extracellular vesicles of 50-150 nm in diameter released from the plasma membrane by almost all cells and exhibit some advantages over other biomarkers. Exosomes are central players of intercellular communication and they have been implicated in a series of biological process, including tumorigenesis, migration and metastasis. Several exosomal microRNAs and proteins have been observed to distinguish PC from benign pancreatic diseases and healthy controls. Besides their possible role in diagnosis, understanding exosomes functions in cancer has clarified the importance of microenvironment in PC progression as well as its influence in proliferation, metastasis and resistance to chemotherapy. Increasing knowledge on cancer exosomes provides valuable insights on new therapeutic targets and can potentially open new strategies to treat this disease. Continuous research is needed to ascertain the reliability of using exosomes and their content as potential biomarkers, so that, hopefully, in the near future, they will provide the opportunity for early diagnosis, treatment intervention and increase survival of PC patients.The Melo team is supported by the project NORTE-01-0145-FEDER-000029, Norte Portugal Regional Programme (NORTE 2020), under the PORTUGAL 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (ERDF) and national funds through FCT—Foundation for Science and Technology IF/00543/2013/CP1184/CT0004, PTDC/BIM-ONC/2754/2014, POCI-01-0145-FEDER-32189 and Astrazeneca Foundation, FAZ Ciencia Award

Gene therapy restores vision in rd1 mice after removal of a confounding mutation in Gpr179

The rd1 mouse with a mutation in the Pde6b gene was the first strain of mice identified with a retinal degeneration. However, AAV-mediated gene supplementation of rd1 mice only results in structural preservation of photoreceptors, and restoration of the photoreceptor-mediated a-wave, but not in restoration of the bipolar cell-mediated b-wave. Here we show that a mutation in Gpr179 prevents the full restoration of vision in rd1 mice. Backcrossing rd1 with C57BL6 mice reveals the complete lack of b-wave in a subset of mice, consistent with an autosomal recessive Mendelian inheritance pattern. We identify a mutation in the Gpr179 gene, which encodes for a G-protein coupled receptor localized to the dendrites of ON-bipolar cells. Gene replacement in rd1 mice that are devoid of the mutation in Gpr179 successfully restores the function of both photoreceptors and bipolar cells, which is maintained for up to 13 months. Our discovery may explain the failure of previous gene therapy attempts in rd1 mice, and we propose that Grp179 mutation status should be taken into account in future studies involving rd1 mice

Diseño de la trama urbana y cobertura de las redes de transporte público

Una de las claves en su uso del transporte público es la accesibilidad de la población a las paradas o estaciones. Los planificadores del transporte han buscado siempre localizaciones de paradas y estaciones en espacios con un volumen importante de población residente y/o empleo en su entorno inmediato. En los últimos años, se conjugan también políticas urbanísticas para generar nuevos desarrollos urbanos orientados al uso del transporte público. Se busca potenciar las llamadas 3D: densidad, diversidad de usos y diseño urbano. En esta comunicación el objetivo es analizar cómo influye el diseño de la trama urbana en la cobertura de las redes de transporte público (cantidad de población y el empleo en el entorno próximo de las estaciones). La metodología se apoya en el uso de Sistemas de Información Geográfica, sobre los que se han diseñado varios tipos de viarios, y para los que miden las superficies cubiertas y las distancias recorridas a estaciones localizadas en el centro de cada uno de ellos. Posteriormente, se hace un ejercicio de simulación donde se ha tomado el Metro de la ciudad de Madrid, y se han superpuesto sobre todas las estaciones de la red cada uno de los viarios tipo. Así, es posible calcular la población y el empleo cubiertos para cada uno de los escenarios tipo y compararla con la cobertura y la calidad de acceso a las estaciones a través del viario real de la ciudad. Al mantenerse fija las distribuciones de población y empleo, las diferencias se explican exclusivamente por el diseño de la trama urbana. Los resultados muestran como viarios orientados las estaciones incrementan notablemente la población y el empleo cubiertos

Uma formulação para analise elastoplastica de cascas semi-espessas utilizando o metodo dos elementos finitos

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro TecnologicoFormulação e análise de problemas elastoplásticos de cascas utilizando o método dos elementos finitos. A teoria de cascas semi-espessas ou teoria de Mindlin-Reissner é utilizada, e aversão langrangiana atualizada do princípio variacional de Hill é adotada para o tratamento das não-linearidades dos tipos material e geométrica. O fenômeno de travamento é controlado utilizando a regra de subintegração uniforme e os modos espúrios decorrentes deste procedimento são estabilizados utilizando um operador projeção construído especialmente para este fim

Proposta de utilização de ferramentas CAE no planejamento do processo de moldagem por injeção de termoplásticos em moldes de estereolitografia

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro Tecnológico. Programa de Pós-Graduação em Engenharia Mecânica.Os processos de fabricação rápida de ferramentas (Rapid Tooling) têm auxiliado as equipes multidisciplinares a desenvolver o projeto de peças de plástico injetadas, considerando além das características do produto, os aspectos relacionados com o seu processo de moldagem. Uma das técnicas que tem recebido destaque é a que utiliza a estereolitografia para a fabricação de moldes para injeção, em função de apresentar resultados satisfatórios com custos relativamente baixos. Os moldes de estereolitografia (SL) caracterizam-se por apresentarem uma vida útil limitada. Pesquisas anteriores revelaram que as falhas observadas durante o uso deste tipo de ferramenta, ocorrem principalmente devido às mudanças que ocorrem nas propriedades mecânicas do material dos moldes, quando a sua temperatura é aumentada. Além disso, estes materiais apresentam baixos valores de coeficiente de condutividade térmica, o que torna o processo de injeção em moldes SL diferente daquele que utiliza moldes metálicos. Assim, o planejamento do processo de injeção é essencial para evitar que o molde apresente ruptura após os primeiros ciclos de injeção. Apesar das várias investigações que estão sendo desenvolvidas com o intuito de identificar as causas das falhas dos moldes SL, não há um consenso entre os pesquisadores quanto à melhor estratégia a ser adotada durante o processo de injeção. Técnicas como os métodos numérico-computacionais, têm sido aplicadas de maneira discreta, sem apresentarem resultados significativos. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo propor uma sistemática baseada no emprego de sistemas CAE e utilizada para auxiliar o planejamento do processo de injeção em moldes de estereolitografia, que diminua o risco de falha da ferramenta. Dois moldes foram construídos e utilizados para obter uma pré-série de peças plásticas injetadas e a temperatura dos moldes foram monitoradas durante todo o processo. O procedimento proposto foi avaliado, comparando os resultados determinados numericamente com valores obtidos experimentalmente

Três casos de aconselhamento genético no Brasil

Abordando a aplicação tecnológica como uma prática contextualizada social e historicamente, e desenvolvida em determinadas instituições, refletimos sobre três casos de aconselhamento genético realizado no Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-Tronco. Segundo Mayana Zatz, professora titular de genética do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo, o aconselhamento genético é capaz de diminuir o risco de casais terem seus filhos afetados por doenças (cf. ZATZ, 2000, p. 29). Porém, podemos ressaltar que, além da prevenção, o aconselhamento genético pode levantar informações incidentais, tais como sobre falsa paternidade ou sobre relações de incesto. O conflito ético derivado de informações incidentalmente obtidas envolve redes complexas de valores, tanto dos responsáveis pelos atendimentos, quanto dos pacientes e de seus familiares. Assim, dado a obtenção de tais informações, é necessário articular os valores envolvidos, tendo em vista a manutenção (ou não) do sigilo médico e a realização do menor dano possível aos pacientes e aos seus familiares. Juntamente com o sigilo médico, outros valores sociais estão implicados nas situações controversas, tais como a proteção à intimidade individual, à família e à criança e ao adolescente. Visando a contextualização dos três casos de aconselhamento, abordamos, entre outras leis, a Constituição Federal de 1988, o Código de Ética Médica e o Estatuto da Criança e do Adolescente, buscando basear nossa análise em valores considerados em alta estima social no Brasil

DNA content of a functioning chicken kinetochore

© The Author(s) 2014. In order to understand the three-dimensional structure of the functional kinetochore in vertebrates, we require a complete list and stoichiometry for the protein components of the kinetochore, which can be provided by genetic and proteomic experiments. We also need to know how the chromatin-containing CENP-A, which makes up the structural foundation for the kinetochore, is folded, and how much of that DNA is involved in assembling the kinetochore. In this MS, we demonstrate that functioning metaphase kinetochores in chicken DT40 cells contain roughly 50 kb of DNA, an amount that corresponds extremely closely to the length of chromosomal DNA associated with CENP-A in ChIP-seq experiments. Thus, during kinetochore assembly, CENP-A chromatin is compacted into the inner kinetochore plate without including significant amounts of flanking pericentromeric heterochromatin. © 2014 The Author(s).Wellcome Trust [grant number 073915]; Wellcome Trust Centre for Cell Biology (core grant numbers 077707 and 092076); Darwin Trust of Edinburg

Effects of supervised practice on the accuracy of observers for manual segmentation of simulated electromyograms

Visual interpretation of electromyograms is common, but its accuracy is unknown. This study compared the accuracy curves of inexperienced observers in detecting muscular contractions from variable, simulated surface electromyogram signals. Accuracy was assessed both without feedback (unsupervised practice) and with feedback (supervised practice) to determine whether a training effect existed. Six observers performed manual segmentation in 300 simulated waveforms using a phenomenological model with a variable number of contractions (n=1, 2 or 3), smooth changes in amplitude, marked on-off timing, and a variable signal-to-noise ratio (0-39 dB). Segmentation was organized in two one-day sessions with 15 blocks of 20 signals each for the unsupervised and supervised practices, respectively. Supervised practice was provided by an immediate visual feedback on the manual segmentation. The accuracy curve showed no significant linear regressions for either unsupervised (R2=.104, p=.241) or supervised practices (R2=.153, p=.150). No significant difference in accuracy was observed between the unsupervised and supervised practices (85% [77; 99] and 88% [73; 97], respectively; p=.295). Unsupervised practice yielded low accuracy for one muscular contraction (AUC=.43; cut-off=12.8 dB) and increased with supervised practice (AUC=.63; cut-off=9.5 dB). Unsupervised practice resulted in high accuracy for two contractions (AUC=.88; cut-off=6.9 dB) and was similar to the supervised practice (AUC=.81; cut-off=6.3 dB). Supervised practice using visual feedback improved the accuracy of inexperienced observers in the segmentation of one muscular contraction in simulated electromyograms and did not influence the accuracy of two muscular contractions